引言

• 全球发病率和死亡率
• 不同资源环境下的挑战
• 指南目的与意义

隐球菌病概述

• 疾病影响：全球发病率和死亡率高，2022 年 WHO 将新生隐球菌列为顶级真菌优先病原体
• 临床综合征：分为 CNS、播散性疾病、孤立性肺部疾病或直接皮肤接种

高风险人群、临床表现与结局

• 感染途径与表现：主要通过吸入感染，潜伏期后重新激活发病，最常见严重表现为隐球菌性脑膜炎，肺隐球菌病常诊断不足且亚临床
• 高风险人群：包括 HIV 感染者、实体器官移植受者、其他免疫抑制状况或接受免疫抑制药物者以及疑似免疫功能正常者
• 患病后果：幸存者有不同程度发病率，取决于疾病综合征、严重程度、宿主潜在易感因素和医疗系统

致病酵母与诊断方法

• 致病酵母：HIV 感染者主要由新生隐球菌物种复合体引起，疑似免疫功能正常者多由格特隐球菌物种复合体导致
• 诊断方法：脑脊液和血液培养、抗原检测及放射学检查是诊断关键

筛查、一级预防与抢先治疗

• 适用人群：仅支持对 HIV 感染者进行隐球菌筛查，依据血液隐球菌抗原侧流检测
• 筛查建议：HIV 感染者 CD4 细胞＜200/mm³ 需进行筛查，抗原阳性应测滴度，有抗原血症者需评估和治疗
• 预防性治疗：无症状抗原血症者用氟康唑治疗，无抗原筛查条件地区，高流行区低 CD4 计数者可进行一级预防，非 HIV 患者不建议常规筛查和预防

治疗原则

• 提供最佳杀真菌诱导方案
  • 脂质体两性霉素 B 联合氟胞嘧啶
  • 单剂量脂质体两性霉素 B 联合氟胞嘧啶和氟康唑
• 监测并最小化药物毒性作用
• 管理颅内压升高
• 寻找潜在免疫抑制状态
• 提供并确保巩固和维持治疗的依从性
• 优化 HIV 患者抗逆转录病毒治疗（ART）的开始时间
• 监测临床复发并调查原因
• 评估药物依从性、药物相互作用和耐药性
• 在将临床复发归因于隐球菌病相关免疫重建炎症综合征（C - IRIS）之前仔细排除其他诊断

不同人群的治疗方案

HIV 相关隐球菌性脑膜炎治疗

诱导治疗

• 高收入地区：脂质体两性霉素 B 3 - 4 mg/kg 每日和氟胞嘧啶 25 mg/kg 每日四次
• 低收入地区：脂质体两性霉素 B 10 mg/kg 单剂量，联合 14 天氟胞嘧啶 25 mg/kg 每日四次和氟康唑 1200 mg 每日
• 治疗监测：关注脑脊液培养阴性情况，部分指南建议 2 周诱导治疗后进行腰椎穿刺评估

巩固和维持治疗

• 巩固治疗：氟康唑 400 - 800 mg 每日，低收入地区首选 800 mg
• 维持治疗：氟康唑 200 mg 每日，替代药物有伏立康唑、泊沙康唑或艾沙康唑

实体器官移植（SOT）受者的隐球菌性脑膜炎

• 是 SOT 受者第三大常见侵袭性真菌感染，发病率 4.5 - 33.8%，死亡率高
• 多在移植后数月或数年发病，由疾病复发引起，也有急性供体来源感染的报道
• 心脏和小肠移植受者风险最高，中枢神经系统和肺部感染为主，也有不寻常表现
• 无针对性随机治疗试验，建议参考 HIV 感染者证据，脂质制剂可降低死亡率
• 一线治疗
  • 诱导治疗：脂质体两性霉素 B 加氟胞嘧啶
  • 巩固治疗：氟康唑
  • 维持治疗：氟康唑
• 替代治疗

非 HIV 或 SOT 人群的隐球菌性脑膜炎

• 人群异质性大，治疗原则同高收入地区，诱导治疗用脂质体两性霉素 B 和氟胞嘧啶
• 脑脊液培养持续阳性或症状持续者可延长诱导治疗
• 一线治疗
  • 诱导治疗：脂质体两性霉素 B 加氟胞嘧啶
  • 巩固治疗：氟康唑
  • 维持治疗：氟康唑
• 替代治疗

不同类型隐球菌病的治疗

肺隐球菌病

• 无随机治疗研究，严重或有中枢神经系统受累等情况按隐球菌性脑膜炎治疗
• 轻度孤立性肺疾病无隐球菌瘤可用氟康唑单药治疗
• 严重疾病：按中枢神经系统（CNS）疾病治疗
• 轻度疾病：氟康唑单药治疗
• 肺隐球菌瘤：参考相关章节

非肺部非中枢神经系统隐球菌病

• 少见但可能发生，除皮肤直接接种外，肺外疾病通常需积极诱导治疗
• 眼部隐球菌病需眼科评估和处理，孤立性骨骼骨髓炎常需手术和药物联合治疗
• 隐球菌血症：按 CNS 疾病治疗
• 原发性皮肤隐球菌病：氟康唑治疗
• 其他非 CNS 非肺播散性疾病：按 CNS 疾病治疗
• 隐球菌眼病：与眼科医生合作管理

隐球菌性脑膜炎管理原则

• 筛查与分层：针对 HIV 相关隐球菌性脑膜炎患者
• 诱导治疗：选择最佳杀菌诱导方案，考虑延长治疗时间
• 毒性监测：住院护理，药物使用时进行预处理和电解质补充，定期检查
• 颅内压管理：测量压力，根据情况进行腰穿减压，必要时手术
• 免疫状态评估：排查潜在免疫抑制状态
• 巩固与维持治疗：确保治疗依从性，检查药物相互作用
• 抗逆转录病毒治疗启动：避免过早启动，根据抗真菌治疗情况个体化决定
• 复发监测：全面调查复发原因，不依据抗原情况升级治疗
• 药物评估：进行药敏试验，根据结果调整治疗
• 鉴别诊断：排除其他疾病后诊断免疫重建炎症综合征并治疗

特定管理问题

颅内压升高

• 与隐球菌高负荷有关，可导致急慢性症状和体征，降低短期生存率
• 可通过去除脑脊液改善，定期治疗性腰椎穿刺可提高生存率
• 急性颅内压升高可能需腰大池引流或脑室造瘘，药物治疗可能有害
• 测量腰穿开放压
• 进行脑 CT 检查
• 急性症状性颅内压升高的处理
• 持续性症状性颅内压升高的处理

抗逆转录病毒治疗（ART）开始时间

• 最佳时间有争议，低收入地区研究提示延迟 4 - 6 周可降低 C - IRIS 和死亡发生率
• 高收入地区早期 ART 需谨慎，脑脊液无菌可能是考虑因素
• 不建议立即或非常早期开始 ART
• 根据抗真菌诱导治疗情况决定延迟时间

抗真菌药物耐药

• 氟胞嘧啶单药治疗易产生继发耐药，多烯类耐药罕见，氟康唑耐药令人担忧
• 氟康唑治疗中 MIC 升高两倍以上可能提示耐药，需密切监测

隐球菌持续存在、临床复发和培养阳性（微生物学）复发

• 区分临床复发和持续感染有挑战，复发原因多样
• 培养阳性复发多因诱导治疗不足或过早停用巩固/维持治疗
• 全面调查临床复发原因
• 评估药物依从性和相互作用
• 避免因非微生物学失败指标升级抗真菌治疗
• 对培养阳性复发进行抗真菌药敏试验和重新诱导治疗

C - IRIS

• 常见于 HIV 感染者开始 ART 后 2 周 - 3 个月，也可发生于免疫恢复或停用免疫抑制剂时
• 无诊断生物标志物，通过排除诊断，治疗包括治疗性腰椎穿刺和对症治疗
• 严重病例可用皮质类固醇，难治性病例有使用肿瘤坏死因子 -α阻滞剂的报道
• 定义与特点
  • 多在 ART 开始后 2 - 3 个月出现
  • 无诊断生物标志物，需排除诊断
  • 可表现为 PIIRS
• 管理策略
  • 治疗性腰椎穿刺
  • 对症治疗
  • 严重时用皮质类固醇
  • 类固醇抵抗时用肿瘤坏死因子 - α阻滞剂
• 推荐建议
  • 排除其他疾病后归因于 C - IRIS
  • 治疗含治疗性腰椎穿刺和对症治疗
  • 继续抗真菌治疗
  • 症状持续且对腰穿无反应考虑用高剂量皮质类固醇
  • 不停止 ART
  • 类固醇抵抗或复发与专家讨论
  • 类固醇对 PIIRS 有益

C gattii 感染

• 约 50 - 70%发生于免疫功能正常宿主，抗真菌治疗药物同 C neoformans
• 非 HIV 相关脑膜炎部分病例可能需 4 - 6 周诱导治疗
• 感染特点
  • 约 50 - 70%发生于免疫功能正常宿主
  • 部分商业侧流检测无法检测
• 治疗
  • 抗真菌药物同 C neoformans
  • 非 HIV 相关脑膜炎部分病例需 4 - 6 周诱导治疗
• 推荐建议
  • CNS 疾病治疗同 C neoformans CNS 感染
  • 非 HIV 患者考虑延长诱导治疗至 4 - 6 周
  • 梗阻性慢性脑积水早期行 CSF 分流

隐球菌瘤

• 多见于肺部和脑部，C gattii 感染更常见，可导致神经功能缺损或颅内压升高
• 治疗可考虑皮质类固醇和手术切除，影像学病变可能持续存在
• 特点
  • 多发生于肺和脑，C gattii 感染更常见
  • CNS 隐球菌瘤有神经功能缺损或颅内压升高表现
• 治疗
  • 皮质类固醇和手术切除有价值
  • 临床和微生物治愈后放射学病变可长期存在
• 推荐建议
  • 无反应隐球菌瘤活检或抽吸排除继发病原体或肿瘤
  • 可及脑病变> 3cm 等情况考虑手术切除
  • 随访无新症状不延长或升级治疗
  • CNS 隐球菌瘤考虑延长抗真菌诱导治疗至 4 - 6 周
  • 大隐球菌瘤等情况考虑用皮质类固醇

非 C neoformans 和非 C gattii 隐球菌菌株

• 主要见于免疫抑制患者，实验室鉴定和临床背景评估很重要
• 中枢神经系统或播散性疾病治疗同 C neoformans CNS 感染
• 感染情况
  • 多发生于免疫抑制患者
  • 主要是 Papiliotrema laurentii 和 Naganishia albida 感染
  • 需区分定植和疾病
  • 部分分离株对药物 MIC 升高
• 推荐建议
  • 评估实验室鉴定和临床背景确定临床意义
  • CNS 或播散性疾病治疗同 C neoformans CNS 感染

妊娠

• 多数病例发生在妊娠晚期或产后，母体死亡率约 25%，不足 50%妇女足月妊娠
• 两性霉素 B 和脂质体两性霉素 B 安全，是治疗基石，避免使用氟胞嘧啶和氟康唑
• 感染情况
  • 多发生于妊娠晚期或产后
  • 播散性隐球菌病孕产妇死亡率约 25%，不足 50%妊娠至足月
• 推荐建议
  • 诱导、巩固、维持治疗及治疗孤立隐球菌抗原血症用脂质体两性霉素 B 或两性霉素 B
  • 避免用氟胞嘧啶和氟康唑，尤其孕早期
  • 分娩后可用氟康唑
  • 根据孕周和病情判断抗真菌治疗起始和疗程
  • 孕期无症状隐球菌抗原血症考虑间歇性多烯治疗

儿科

• 需儿科特异性研究，中枢神经系统疾病为主，非中枢神经系统疾病可能低估
• 治疗建议参考成人研究，注意抗真菌药物剂量
• 感染情况
  • CNS 疾病为主，非 CNS 疾病可能低估
  • 临床疗效试验和诊断治疗验证研究少
• 推荐建议
  • CNS 或播散性疾病治疗
    • 诱导：两性霉素 B 或脂质体两性霉素 B 加氟胞嘧啶 2 周
    • 巩固：氟康唑 8 周
    • 维持：氟康唑 6 - 12 个月
    • 适用于 HIV 和免疫功能低下者
    • 免疫功能正常者也可用
  • 严重孤立性肺部疾病治疗同 CNS 疾病
  • 轻度孤立性肺部疾病用氟康唑 6 - 12 个月
  • 高流行区 10 岁以上 HIV 儿童筛查

辅助治疗

• 过去十年，HIV 相关隐球菌性脑膜炎的辅助治疗试验均无效，部分有害，如大剂量地塞米松、舍曲林和他莫昔芬
• 外源性干扰素 -γ辅助治疗的争论未决，需更多研究

要点

• 临床综合征准确划分
• 一线抗真菌治疗推荐
• 优化治疗效果
• 监测临床复发
• 适应本地实践